叶定伟：晚期乳癌治疗进展盘点

中后期胃癌牵涉到集中于或者被忽视抵抗是现有胃癌治临床当中尤为头疼的关键问题。全身治临床的手段仅限于激素治临床、化学治疗、抗体治临床及放射特质氘素等。对于某些特殊症状亚群，上新型细胞内质靶向药剂PARP抑制作用和PD-1/PD-L1抑制作用的后半期临床研究实验结果也是比较令人鼓舞的。本文就2019本年中后期胃癌领域治临床的科学研究方面作一总结特质回顾。近年来胃癌在我国男特质当中的牵涉到部将呈不断急剧下降势态，牵涉到部将增低和人口老龄化、生活方式也西方化有关。中后期胃癌牵涉到集中于或者被忽视抵抗是现有胃癌治临床当中尤为头疼的关键问题。近期基础和临床研究科学研究已经属实了部份胃癌方面的关键涡轮变异，大量制药打算不断被生产或者已经批准后上市（表1），中后期胃癌症状的生存生态系统HRS已经得到比较大强化。本文回顾总结了2019本年中后期胃癌治临床领域的一些重要科学研究方面。

1 代谢物酶靶向治临床

极少胃癌才会随着整整的消退不可避免地演进为被忽视抵抗特质胃癌（CRPC），在结氘胃癌当中很多症状在放弃代谢物褫夺治临床（androgen deprivation therapy, ADT）的第一年当中就有可能牵涉到。现有AR接收机转导通路即使如此是方面期胃癌的科学研究首选。

1.1 抑制作用代谢物的代谢

阿比特龙科（Abiraterone）是CYP17A1的抑制作用，同时靶向17a-嘌呤和17，20-裂解酶活特质，从而抑制作用移出有的代谢物合成。2011年起阿比特龙科相继被西欧药品总局和食品药品总局批准后主要用途库尔瑟莱他赛化学治疗后的结氘被忽视抵抗特质胃癌（metastatic castration-resistant prostate cancer，mCRPC）症状的治临床以及仍未放弃过化学治疗的mCRPC症状的治临床。现有阿比特龙科的科学研究重点在中后期胃癌的共同服药当中。LATITUDE科学研究终期表明阿比特龙科共同强的松＋ADT对比ADT治临床在结氘被忽视尖锐特质胃癌（metastatic castration-sensitive prostate cancer，mCSPC）人群能比较大生存生态系统授予益。亚小组表明，阿比特龙科共同强的松＋ADT治临床对于低承受mCSPC症状总生存生态系统授予益比较大，但对于更高承受mCSPC症状对比ADT治临床没有比较大授予益[1]。

1.2 代谢物酶堵塞

恩杂鲁胺（Enzalutamide）是第二代非甾体类AR抑制作用，已授予批准后主要用途放弃/仍未放弃库尔瑟莱他赛化学治疗的CRPC症状的治临床。在设为mCRPC症状的III期AFFIRM实验、PREVIL实验当中，无论是在库尔瑟莱他赛化学治疗前后主要用途恩杂鲁胺，都能使mCRPC症状生存生态系统授予益。在设为无集中于CRPC症状的PROSPER实验当中，2019年Lancet oncology的更上新科学研究表明恩杂鲁胺不至少可以延长症状生存生态系统整整，同时还只能延长症状的生活运动速度可视化量表整整，（恩杂鲁胺小组vs安慰剂小组，22.11个同月vs 14.75个同月，HR=0.75，95％CI：0.63~0.90，P=0.0013）[2]。阿帕鲁胺（Apalutamide）是上新一代的口服AR抑制作用，它能如此一来与AR的配体转化域转化，并企图AR反之亦然、DNA转化及AR介导的酪氨酸发挥作用。以非结氘CRPC为科学研究对象的SPARTAN实验设为了1207例低集中于可能特质的CRPC症状，症状按2：1随机分小组，在放弃代谢物褫夺治临床的基础上分别放弃阿帕鲁胺（240mg/天）或者安慰剂的治临床，科学研究表明阿帕鲁胺小组无集中于当中位生存生态系统整整为40.5个同月，安慰剂小组为16.2个同月（HR=0.28，95%CI：0.32~0.63，P<0.001）, 阿帕鲁胺小组的无症状方面整整也比较大长于安慰剂小组（HR=0.45，95%CI：0.32~0.63，P<0.001）[3]。阿帕鲁胺主要用途治临床mCSPC的III期临床研究实验TITAN也于2019年发布了令人振奋的结果，第一次当中期比对提示阿帕鲁胺小组无医学影像方面生存生态系统比例比较大低于安慰剂小组[4]，2019年9同月阿帕鲁胺授予FDA批准后主要用途结氘被忽视尖锐特质胃癌的治临床。达洛鲁胺（Darolutamide）是一种代谢物酶拮抗剂，对血脑屏障的渗透特质较更高，对A型γγ氨基丁酸的亲和力也较更高，后半期临床研究实验的结果提示达洛鲁胺与阿帕鲁胺和恩杂鲁胺相对来说，潜在的毒特质作用更小。2019年7同月达洛鲁胺授予FDA批准后主要用途治临床非结氘CRPC症状，这主要是基于ARAMIS的III期临床研究实验结果。ARAMIS共计设为1509名非结氘mCRPC症状，在达首次注意到绕道的比对当中达洛鲁胺小组无集中于方面整整为40.4个同月，安慰剂小组为18.4个同月（HR=0.41, 95%CI：0.34~0.50，P1.3 双极代谢物治临床

胃癌细胞氘可以通过改变AR缩减到、等位细胞内质和转译后修饰等行为来管控AR活特质，从而适应慢特质代谢物的褫夺生态系统。但是同时更高皮质醇生态系统和AR过度表达才会所致CRPC细胞氘在超生理水平的代谢物生态系统下脆特质增加，促使抑制作用DNA复制、诱发双链DNA断裂，从而抑制作用细胞氘生长、促进凋亡。皮质醇注射液共同ADT的双极代谢物治临床（bipolar androgen therapy，BAT）可以授予得低/更高水平睾丸激素之间的慢速可逆。针对恩杂鲁胺方面后的mCRPC症状主要用途BAT科学研究的II期科学研究（NCT02090114）除此以外降至了其主要绕道，症状（n = 30）每4周放弃环戊丙酸皮质醇（400mg肌肉注射）共同ADT治临床，入小组受试者30％（n=9）的PSA急剧下降、36％（n=5）的可计算疟疾存有医学影像底物。在BAT方面后症状先次放弃恩杂鲁胺治临床[7]。III期TRANSFORMER实验将阿比特龙科抵抗的mCRPC症状随机分配到恩杂鲁胺小组和BAT小组，并认为BAT治临床可以强化mCRPC症状医学影像无方面生存生态系统期（NCT02286921）。近期的科学研究说明了具DNA损伤后修整（DNA damage repair，DDR）细胞内质和/或细胞氘周期管控系统性细胞内质等位细胞内质的胃癌当中BAT治果颇为优越[8]。

2 化学临床

库尔瑟莱他赛（Docetaxel）是mCRPC症状当中首个延长总生存生态系统的化学治疗药剂，自2004年以来，它与泼尼松联用一直是mCRPC症状的标准临床。对于mCSPC症状，尤其是承受低的症状，放弃库尔瑟莱他赛化学治疗和ADT共同，OS只能明显授予益[9]。多当中心II期随机科学研究库尔瑟莱他赛共同恩杂鲁胺对比库尔瑟莱他赛单药预备队治临床mCPRC症状的CHEIRON科学研究也于2019年ASCO披露科学研究结果，库尔瑟莱他赛共同恩杂鲁胺6个同月症状仍未方面部将比较大提低，科学研究降至其主要绕道，并说明了库尔瑟莱他赛共同恩杂鲁胺可行且安全可耐受，但并没有提低OS[10]。卡巴他赛（Cabazitaxel）是第二代半合成微管细胞内转化亚麻醚，在设为主要用途库尔瑟莱他赛后方面的mCRPC症状的PICPIC III期临床研究实验当中，卡巴他赛值得注意米索蒽醌比较大强化了OS（卡巴他赛小组15.1个同月，95％CI：14.1~16.3；米托蒽醌小组12.7个同月，95％CI：11.6~13.7；HR=0.70，95％CI：0.59~0.83，P3 抗体临床

主动抗体奔逃可保护其免受神经系统的检测和破坏。奔逃机制仅限于抗体抑制作用细胞氘（调节特质T细胞氘和髓样抑制作用细胞氘）、可溶特质变异（白介素-6、白介素-10，微血管内皮趋化变异和转化趋化变异等）和接收机传导途径（抗体起始），抗体治临床是通过提高或重上新酪氨酸抗抗体力来降至杀伤细胞氘的目的。

3.1 治临床特质疫苗

Sipuleucel-T是第一个授予批准后的抗体治临床疫苗，在无症状或症状轻微的mCRPC男特质当中说明了出有生存生态系统授予益。Sipuleucel-T由被重小组融合细胞内体外酪氨酸的自体外周血单氘细胞氘小组成，该融合细胞内包含与酸特质粒-上皮细胞氘集落兴奋变异融合的酸特质磷酸酶。IMPACT III期实验说明了Sipuleucel-T小组症状当中位生存生态系统期值得注意对照小组延长了4.1个同月。基于这些结果，Sipuleucel-T被EMA（2013）和FDA（2010）批准后主要用途CRPC的治临床。

3.2 抗体起始抑制作用

抗体起始是神经系统当中的兴奋特质或抑制作用特质分子，抗体起始只能企图宿主神经系统对胃癌细胞氘作出有底物。抑制作用特质起始分子的阻滞只能酪氨酸神经系统查杀细胞氘，这已成为胃癌症抗体临床的上新目标。伊匹木他汀（Ipilimumab）是一种针对CTLA-4的单克隆HIV，CTLA-4是一种只能下调神经系统机制的细胞内酶。在设为仍未放弃过化学治疗、无内脏集中于的mCRPC症状的III期临床研究实验从仍未提示伊匹木他汀值得注意安慰剂具生存生态系统劣势。现有伊匹木他汀的科学研究主要集当中在共同服药治临床中后期胃癌。Nivolumab是针对程序特质幸存者酶（programmed death receptor，PD-1）的人类单克隆HIV，可企图PD-L1与先造T细胞氘上的PD-1转化，从而使神经系统还击胃癌细胞氘。上周披露的Nivolumab共同依匹莫他汀治临床库尔瑟莱他赛仍未化学治疗前/化学治疗后方面的mCRPC的II期临床研究实验随访6个同月后的比对结果提示，仍未主要用途化学治疗、如此一来主要用途该小组合成的症状与主要用途化学治疗后先主要用途该小组合成的症状客观加重部将（objective response rate，ORR）共五26％和10％。PD-L1≥1％、DDR、分化成重小组缺陷或当中位等位细胞内质承受症状的ORR较低[11]。在FDA批准后PD-1抑制作用Pembrolizumab主要用途存有MMR遗漏的任何小解剖学后， Pembrolizumab被主要用途治临床DNA错配修整（mismatch repair，MMR）和/或微卫星不保持稳定特质（microsatellite instability，MSI）的mCRPC症状[12]。在一项设为23名mCRPC症状的Ib期实验当中，单药主要用途Pembrolizumab的基本上加重部将为13％（n=3），9名症状（39％）病情保持稳定。这些初步数据促成了KEYNOTE-199科学研究（NCT02787005）的开展，该科学研究设为的症状为具可计算软小组织鳞状的mCRPC症状和至少突骼集中于的症状，2019年披露的当中期注意到表明Pembrolizumab说明了出有抗活特质和一定的疟疾控制部将，安全特质可放弃，有希望注意到到症状OS授予益[13]。除PD-1抑制作用外，PD-L1抑制作用也是现有的科学研究首选。科学研究mCRPC症状的靶向PD-L1的人源化HIVAtezolizumab共同恩杂鲁胺对比单药恩杂鲁胺的III期实验也打算展开当中（IMbassador250，NCT03016312）。

3.3 PARP抑制作用

在存有DNA修整遗漏的细胞氘当中，抑制作用多聚腺苷二磷酸氘糖聚合酶（poly adenosine diphosphate–ribose polymerase，PARP）可以杀伤细胞氘。对传统意义治临床不尖锐的mCRPC症状主要用途PARP抑制作用伊娃布鲁（Olaparib）治临床尤其是在较低的底物部将，尤其是在具DNA修整遗漏的症状亚群当中。在这项科学研究当中，存有DNA修整细胞内质纯合子遗漏、有害物质等位细胞内质或两者均有的症状当中88%对伊娃布鲁有底物，DNA修整细胞内质仅限于BRCA1/2、ATM、Fanconi糖尿病细胞内质和CHEK2。促使颇为存有BRCA1/2与ATM等位细胞内质的mCRPC症状对伊娃布鲁的底物，相对来说具ATM等位细胞内质的症状，近似于BRCA1/2等位细胞内质的mCRPC症状放弃伊娃布鲁治临床后PSA底物更好，PFS更长，ATM等位细胞内质型mCRPC症状则均需要促使设法其他替代临床[14]。伊娃布鲁共同阿比特龙科对比单药阿比特龙科在mCRPC症状当中的PROPEL III期临床研究实验（NCT01972217）现有已经启动，入小组症状按照1：1的比例随机入小组伊娃布鲁共同阿比特龙科或者单药阿比特龙科小组，主要科学研究绕道为PFS，次要绕道为至在此之后治临床的整整或者幸存者[15]。评估Pembrolizumab共同伊娃布鲁在仍未放弃库尔瑟莱他赛治临床的mCRPC症状当中安全特质的实验仍在展开当中（NCT02861573）。此外，其他几种PARP抑制作用Rucaparib（TRITON3, NCT02975934）、Niraparib（NCT02854436）和talazoparib（NCT03148795）在DNA修整遗漏的mCRPC症状的安全特质及也打算评估当中。

4 其他

mCRPC症状当中突集中于牵涉到比例低达90％，突集中于的行政对于预防突骼系统性事件真相至关重要。双醚酸盐只能被转化成到突骼表面，并通过制约破突细胞氘生成、细胞氘活和细胞氘突架动力学抑制作用破突细胞氘活特质，减缓突系统性事件真相牵涉到可能特质。氘变异kB配体（receptor activator of nuclear factor kB ligand，RANKL）的酶酪氨酸剂是破突细胞氘表达的RANK转化细胞氘变异，是维持突骼完了整特质的关键接收机分子。Denosumab是针对RANKL的单克隆HIV，在预防突系统性事件真相以及延迟首次突系统性事件真相的整整全面性被属实优于唑来醚酸。锶223发射器出有的α粒子可所致细胞氘DNA损伤。ALSYMPCA实验说明了，与安慰剂相对来说，放弃锶223治临床的mCRPC症状的生存生态系统期有所强化（当中位OS 14.0个同月 vs 11.2个同月，HR=0.70，95％CI：0.55~0.88，P=0.002 ）。基于此结果锶223授予得批准后主要用途精神病mCRPC但无内脏集中于的症状。

5 总结

在过去的几年当中，仅限于阿帕鲁胺在内的数种制药通过慢速审批主要用途中后期胃癌的治临床，但是关于最佳服药依次和小组合成策略性以及交叉抗药特质如何还均需促使探索。此外，仔细监测疟疾的发挥作用并尽快具体方面或耐药特质比较重要，预备队治临床失败后，在此之后可选取的治临床药剂仅限于上新型激素治临床或者上新的临床研究实验等均需促使根据简要并转化症状的一般情况、无论如何的治临床和临床研究底物、预期寿命、生活运动速度等展开整体评估。随着治临床选取的增加，迫切均需要对治临床选取展开优化并更好地了解当前药剂的依序策略性。在错误的整整、错误的症状当中具体错误的治临床比对方法是中后期胃癌治临床的最大过关斩将。针对不同药剂展开头好几次的科学研究、评估不同药剂小组合成的安全特质和的前瞻特质随机临床研究实验只能协助我们选取最佳治临床策略性。细胞氘的表型特征及药理学标志的深入科学研究有助于个体化方案的制定，以他的学生治临床决策，强化临床研究HRS。

参考文献

[1] Fizazi K, Tran N, Fein L, Matsubara N, Rodriguez-Antolin A, Alekseev BY, et al. Abiraterone acetate plus prednisone in patients with newly diagnosed high-risk metastatic castration-sensitive prostate cancer (LATITUDE): final overall survival ysis of a randomised, double-blind, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2019;20(5):686-700.

[2] Tombal B, Saad F, Penson D, Hussain M, Sternberg CN, Morlock R, et al. Patient-reported outcomes following enzalutamide or placebo in men with non-metastatic, castration-resistant prostate cancer (PROSPER): a multicentre, randomised, double-blind, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2019;20(4):556-69.

[3] Smith MR, Saad F, Chowdhury S, Oudard S, Hadaschik BA, Graff JN, et al. Apalutamide Treatment and Metastasis-free Survival in Prostate Cancer. N Engl J Med. 2018;378(15):1408-18.

[4] Chi KN, Agarwal N, Bjartell A, Chung BH, Pereira De Santana Gomes AJ, Given R, et al. Apalutamide for Metastatic, Castration-Sensitive Prostate Cancer. N Engl J Med. 2019;381(1):13-24.

[5] Fizazi K, Shore N, Tammela TL, Ulys A, Vjaters E, Polyakov S, et al. Darolutamide in Nonmetastatic, Castration-Resistant Prostate Cancer. N Engl J Med. 2019;380(13):1235-46.

[6] Bi F, Zheng L, Liu JY, Cheng K, Chao P, Zhou YW. Phase I study of HC-1119, an androgen receptor inhibitor: Results from the dose escalation and expansion cohorts. Journal of Clinical Oncology. 2018;36(15)

[7] Teply BA, Wang H, Luber B, Sullivan R, Rifkind I, Bruns A, et al. Bipolar androgen therapy in men with metastatic castration-resistant prostate cancer after progression on enzalutamide: an open-label, phase 2, multicohort study. Lancet Oncol. 2018;19(1):76-86.

[8] Schweizer MT, Antonarakis ES, Eisenberger MA, Nelson P, Luo J, Pritchard C, et al. Genomic determinants of sensitivity to bipolar androgen therapy (BAT) in castrate-resistant prostate cancer (CRPC). Journal of Clinical Oncology. 2019;37(no. 7_suppl ):200.

[9] Kyriakopoulos CE, Chen YH, Carducci MA, Liu G, Jarrard DF, Hahn NM, et al. Chemohormonal Therapy in Metastatic Hormone-Sensitive Prostate Cancer: Long-Term Survival Analysis of the Randomized Phase III E3805 CHAARTED Trial. J Clin Oncol. 2018;36(11):1080-7.

[10] Caffo O, Palesandro E, Nole F, Gasparro D, Mucciarini C, Aieta M, et al. A multicentric phase II randomized trial of docetaxel (D) plus enzalutamide (E) versus docetaxel (D) as first-line chemotherapy for patients (pts) with metastatic castration-resistant prostate cancer (mCRPC): CHEIRON study. Journal of Clinical Oncology 2019;37(no. 7_suppl):148.

[11] Sharma P, Pachynski RK, Narayan V, Flechon A, Gris G, Galsky MD, et al. Initial results from a phase II study of nivolumab (NIVO) plus ipilimumab (IPI) for the treatment of metastatic castration-resistant prostate cancer (mCRPC; CheckMate 650). Journal of Clinical Oncology 2019;37(no. 7_suppl ):142.

[12] Le DT, Durham JN, Smith KN, Wang H, Bartlett BR, Aulakh LK, et al. Mismatch repair deficiency predicts response of solid tumors to PD-1 blockade. Science. 2017;357(6349):409-13.

[13] Antonarakis ES, Goh JC, Gross-Goupil M, Vaishampayan UN, Piulats JM, Wit RD, et al. Pembrolizumab for metastatic castration-resistant prostate cancer (mCRPC) previously treated with docetaxel: Updated ysis of KEYNOTE-199. Journal of Clinical Oncology 2019;37(no. 7_suppl ):216.

[14] Marshall CH, Mcnatty A, Eisenberger MA, Bryce AH, Antonarakis ES. Response to PARP inhibitor therapy in metastatic castrate-resistant prostate cancer (mCRPC) patients with BRCA1/2 versus ATM mutations. Journal of Clinical Oncology 2019;37(no. 7_suppl ):154.

[15] Clarke NW, Armstrong AJ, Thiery-Vuillemin A, Oya M, Ye D, Mateo J, et al. PROPEL: A randomized, phase III trial evaluating the efficacy and safety of olaparib combined with abiraterone as first-line therapy in patients with metastatic castration-resistant prostate cancer (mCRPC). Journal of Clinical Oncology. 2019;37(no. 7_suppl):TPS340.

叶定伟

外科MDT首席专家。华东师范大学科学研究所所长、西方抗胃癌协才会外科专业副主任才会主任副主任、西方临床研究学才会胃癌专员才会主任副主任、西方临床研究学才会尿路上皮胃癌专员才会常委副主任、西方临床研究学才会肾胃癌专员才会常委副主任和抗体治临床专员才会常委副主任、西方临床研究学才会监事、西方抗胃癌协才会家族遗传特质协作小组常委副主任、NCCN肾胃癌就诊简要西方版编写小组副小组长、NCCN胃癌和膀胱胃癌亚洲区就诊协商专员才会副主任、长宁区中医师协才会外科外科中医师分才会副才会长、国科金北京市高级人民法院专家、亚太胃癌学才会（APPS）执行副主任、亚太冷冻外科学才会副才会长。

主持国家级、省部级科研院所基金50余项。刊出论文476篇（SCI 239篇）。编委/主译概论9本，发明专利10项。牵头亚太地区/国内多当中心临床研究实验和科学研究30余项。以第一完了授予长宁区科技进步特等奖、教育部科技成果特等奖、长宁区医学科技奖特等奖、当中华医学奖二等奖，2012年授予国家科技进步特等奖（第三完了）。授予国家卫计委有突出有贡献当优秀教师专家、吴阶平外科外科医学奖、长宁区前军人才、长宁区医学前军人才、长宁区优秀学科带头人、全国高校卫生保健计生系统新技术指导工作荣誉称号，享受国务院政府特殊津贴。