叶定伟：晚期胰脏治疗进展盘点

中后期胰脏随即发生移显露或者与此方面抵挡是现有所胰脏类固醇里面更为复杂化的疑虑。下半身类固醇的手段包含孕酮类固醇、低剂量、免疫细胞类固醇及放射性核素等。对于某些特殊更高血压亚群，新型基因组类似物类固醇PARP衍生物和PD-1/PD-L1衍生物的前所期乳腺胰脏结果也是非常令人鼓舞的。本文就2019等奖项中后期胰脏应用类固醇的科学研究十分困难作一揭示性概述。近年来胰脏在不能不男性里面的致死亲率长方形不断上升势态，致死亲率增更高和人口老龄化、孤独方式西方化有关。中后期胰脏随即发生移显露或者与此方面抵挡是现有所胰脏类固醇里面更为复杂化的疑虑。近期基础和诊断科学研究早就确认了大部分胰脏十分困难的关键驱动位点，大量化学合成悄悄不断被研发或者早就许可证券交易所（表1），中后期胰脏更高血压的猎食预后早就得到显著改善。本文概述揭示了2019等奖项中后期胰脏类固醇应用的一些重要科学研究十分困难。

1 甲状腺孕酮抗原类似物类固醇

多数胰脏但会随着时长的演进不太可能地转变为与此方面抵挡性胰脏（CRPC），在移显露性胰脏里面很多更高血压在遵从甲状腺孕酮给与类固醇（androgen deprivation therapy, ADT）的第一年里面就无论如何随即发生。现有所AR发挥作用移动式仍然是十分困难期胰脏的科学研究近期。

1.1 抑止甲状腺孕酮的生物化学合成

阿比特翼龙（Abiraterone）是CYP17A1的衍生物，同时类似物17a-丝氨酸和17，20-降解丝氨醛，从而抑止残留的甲状腺孕酮化学合成。2011年起阿比特翼龙随之被欧洲药品税务和食品药品税务许可常用维兰他赛低剂量后的移显露性与此方面抵挡性胰脏（metastatic castration-resistant prostate cancer，mCRPC）更高血压的类固醇以及未曾遵从过低剂量的mCRPC更高血压的类固醇。现有所阿比特翼龙的科学研究重点在中后期胰脏的更进一步组建用药里面。LATITUDE科学研究终期都只阿比特翼龙更进一步组建强的松＋ADT对比ADT类固醇在移显露性与此方面诱因胰脏（metastatic castration-sensitive prostate cancer，mCSPC）人群能显著猎食想得到。亚第一组都只，阿比特翼龙更进一步组建强的松＋ADT类固醇对于更高耗损mCSPC更高血压总猎食想得到显著，但对于偏高耗损mCSPC更高血压对比ADT类固醇没有人显著想得到[1]。

1.2 甲状腺孕酮抗原阻断

福杂鲁胺（Enzalutamide）是第二代非甾体类AR衍生物，已获许可常用遵从/未曾遵从维兰他赛低剂量的CRPC更高血压的类固醇。在确立mCRPC更高血压的III期AFFIRM测试、PREVIL测试里面，无论是在维兰他赛低剂量前所后应常用福杂鲁胺，都能使mCRPC更高血压猎食想得到。在确立无移显露CRPC更高血压的PROSPER测试里面，2019年Lancet oncology的更新科学研究都只福杂鲁胺不数可以缩减更高血压猎食时长，同时还并能缩减更高血压的孤独质量图形学量表时长，（福杂鲁胺第一组vs治疗法第一组，22.11个月底vs 14.75个月底，HR=0.75，95％CI：0.63~0.90，P=0.0013）[2]。阿帕鲁胺（Apalutamide）是下一代的口服AR衍生物，它能如此一来与AR的阳离子联结域联结，并阻止AR易位、DNA联结及AR依赖性的转录数据流。以非移显露性CRPC为科学研究对象的SPARTAN测试确立了1207例更高移显露安全性的CRPC更高血压，更高血压按2：1随机分第一组，在遵从甲状腺孕酮给与类固醇的基础上分别遵从阿帕鲁胺（240mg/天）或者治疗法的类固醇，科学研究都只阿帕鲁胺第一组无移显露里面位猎食时长为40.5个月底，治疗法第一组为16.2个月底（HR=0.28，95%CI：0.32~0.63，P<0.001）, 阿帕鲁胺第一组的无症状十分困难时长也显著长于治疗法第一组（HR=0.45，95%CI：0.32~0.63，P<0.001）[3]。阿帕鲁胺常用类固醇mCSPC的III期乳腺胰脏TITAN也于2019年发布了令人振奋的结果，第一次里面期数据分析提醒阿帕鲁胺第一组无影像学十分困难猎食分之一显著更高于治疗法第一组[4]，2019年9月底阿帕鲁胺获FDA许可常用移显露性与此方面诱因胰脏的类固醇。达洛鲁胺（Darolutamide）是一种甲状腺孕酮抗原拮抗剂，对血脑屏障的渗透性较偏高，对A型γγ氨基丁醛的亲和力也较偏高，前所期乳腺胰脏的结果提醒达洛鲁胺与阿帕鲁胺和福杂鲁胺相比，潜在的毒性作用更小。2019年7月底达洛鲁胺获FDA许可常用类固醇非移显露性CRPC更高血压，这主要是基于ARAMIS的III期乳腺胰脏结果。ARAMIS共计确立1509名非移显露性mCRPC更高血压，在达首次观察终点站的数据分析里面达洛鲁胺第一组无移显露十分困难时长为40.4个月底，治疗法第一组为18.4个月底（HR=0.41, 95%CI：0.34~0.50，P1.3 场效应甲状腺孕酮类固醇

胰脏肝细胞可以通过彻底改变AR增量、性状和翻译后修饰等行为来游离AR活性，从而适应慢性甲状腺孕酮的给与自然环境。但是同时偏高甲状腺孕酮自然环境和AR过度表示但会随之而来CRPC肝细胞在超生物体水平的甲状腺孕酮自然环境下脆性缩减，进一步抑止DNA复制、游离双螺旋DNA断裂，从而抑止肝细胞生长、促使凋亡。甲状腺孕酮注射液更进一步组建ADT的场效应甲状腺孕酮类固醇（bipolar androgen therapy，BAT）可以给予更高/偏高水平睾丸孕酮之间的短时长内循环。针对福杂鲁胺十分困难后的mCRPC更高血压应常用BAT科学研究的II期科学研究（NCT02090114）都只达到了其主要终点站，更高血压（n = 30）每4周遵从环戊丙醛甲状腺孕酮（400mg肌肉注射）更进一步组建ADT类固醇，入第一组人脑30％（n=9）的PSA急剧下降、36％（n=5）的可测量营养不良普遍存在影像学反应会。在BAT十分困难后更高血压随即遵从福杂鲁胺类固醇[7]。III期TRANSFORMER测试将阿比特翼龙抵挡的mCRPC更高血压随机分配到福杂鲁胺第一组和BAT第一组，并认为BAT类固醇可以改善mCRPC更高血压影像学无十分困难猎食期（NCT02286921）。近期的科学研究显示不具备DNA损伤后修缮（DNA damage repair，DDR）基因组和/或肝转录游离方面变异的胰脏里面BAT治果更为极好[8]。

2 化学类固醇

维兰他赛（Docetaxel）是mCRPC更高血压里面首个缩减总猎食的低剂量类固醇，自2004年以来，它与泼尼松非典型始终是mCRPC更高血压的基准类固醇。对于mCSPC更高血压，特别是耗损更高的更高血压，遵从维兰他赛低剂量和ADT更进一步组建，OS并能显着想得到[9]。多里面心II期随机科学研究维兰他赛更进一步组建福杂鲁胺对比维兰他赛单药梯队类固醇mCPRC更高血压的CHEIRON科学研究也于2019年ASCO揭晓科学研究结果，维兰他赛更进一步组建福杂鲁胺6个月底更高血压未曾十分困难亲率显著提更高，科学研究达到其主要终点站，并显示维兰他赛更进一步组建福杂鲁胺可行且安全可施用，但并没有人提更高OS[10]。加兰他赛（Cabazitaxel）是第二代半化学合成微管细胞内联结重氮烯，在确立应常用维兰他季后十分困难的mCRPC更高血压的PICPIC III期乳腺胰脏里面，加兰他赛相对于米索蒽醌显著改善了OS（加兰他赛第一组15.1个月底，95％CI：14.1~16.3；米托蒽醌第一组12.7个月底，95％CI：11.6~13.7；HR=0.70，95％CI：0.59~0.83，P3 免疫细胞类固醇

主动免疫细胞追上可保障其以防肿瘤细胞的检测和贼坏。追上有助于包含免疫细胞抑止肝细胞（调节性T肝细胞和髓样抑止肝细胞）、水溶性位点（白介素-6、白介素-10，静脉内皮生长位点和转变成生长位点等）和讯号传导都能（免疫细胞缓冲区），免疫细胞类固醇是通过大幅提高或更进一步游离抗免疫细胞力来达到炮弹肝细胞的用意。

3.1 类固醇性疫苗接种

Sipuleucel-T是第一个获许可的免疫细胞类固醇疫苗接种，在无症状或症状轻微的mCRPC男性里面显示显露猎食想得到。Sipuleucel-T由被重第一组融入细胞内排泄游离的颅髓外周血单核肝细胞第一组成，该融入细胞内包含与醛性粒-巨噬肝细胞集落刺激位点融入的醛性磷醛酶。IMPACT III期测试显示Sipuleucel-T第一组更高血压里面位猎食期相对于对照第一组缩减了4.1个月底。基于这些结果，Sipuleucel-T被EMA（2013）和FDA（2010）许可常用CRPC的类固醇。

3.2 免疫细胞缓冲区衍生物

免疫细胞缓冲区是肿瘤细胞里面的刺激性或-HT小分子，免疫细胞缓冲区并能阻止宿主肿瘤细胞对胰脏肝细胞作显露反应会。-HT缓冲区小分子的受阻并能游离肿瘤细胞查杀肝细胞，这已成为胰脏症免疫细胞类固醇的新目标。伊匹木霉素（Ipilimumab）是一种针对CTLA-4的HIV，CTLA-4是一种并能下调肿瘤细胞功能的细胞内抗原。在确立未曾遵从过低剂量、无皮肤上移显露的mCRPC更高血压的III期乳腺胰脏并未曾提醒伊匹木霉素相对于治疗法不具备猎食优势。现有所伊匹木霉素的科学研究主要集里面在更进一步组建用药类固醇中后期胰脏。Nivolumab是针对程序性致死抗原（programmed death receptor，PD-1）的人类HIV，可阻止PD-L1与再生T肝细胞上的PD-1联结，从而使肿瘤细胞攻击胰脏肝细胞。上周揭晓的Nivolumab更进一步组建依匹莫霉素类固醇维兰他赛未曾低剂量前所/低剂量后十分困难的mCRPC的II期乳腺胰脏随访6个月底后的数据分析结果提醒，未曾应常用低剂量、如此一来应常用该第一混搭的更高血压与应常用低剂量后再应常用该第一混搭的更高血压客观缓和亲率（objective response rate，ORR）分别为26％和10％。PD-L1≥1％、DDR、同义重第一组缺陷或里面位性状耗损更高血压的ORR较更高[11]。在FDA许可PD-1衍生物Pembrolizumab常用普遍存在MMR其会的任何第一组织学后， Pembrolizumab被常用类固醇DNA错配修缮（mismatch repair，MMR）和/或微镇抚星不稳定性（microsatellite instability，MSI）的mCRPC更高血压[12]。在一项确立23名mCRPC更高血压的Ib期测试里面，单药应常用Pembrolizumab的总体缓和亲率为13％（n=3），9名更高血压（39％）病情稳定。这些初步数据促成了KEYNOTE-199科学研究（NCT02787005）的开展，该科学研究确立的更高血压为不具备可测量软第一组织病灶的mCRPC更高血压和数颅盆移显露的更高血压，2019年揭晓的里面期观察都只Pembrolizumab显示显露抗活性和一定的营养不良控制亲率，实用性可遵从，有希望观察到更高血压OS想得到[13]。除PD-1衍生物外，PD-L1衍生物也是现有所的科学研究近期。科学研究mCRPC更高血压的类似物PD-L1的人源化抗体Atezolizumab更进一步组建福杂鲁胺对比单药福杂鲁胺的III期测试也悄悄紧接成里面（IMbassador250，NCT03016312）。

3.3 PARP衍生物

在普遍存在DNA修缮其会的肝细胞里面，抑止多聚腺苷二磷醛核糖核酸PCR（poly adenosine diphosphate–ribose polymerase，PARP）可以炮弹肝细胞。对传统类固醇不敏感的mCRPC更高血压应常用PARP衍生物玛拉诺华（Olaparib）类固醇特别是在较更高的反应会亲率，常常是在不具备DNA修缮其会的更高血压亚群里面。在这项科学研究里面，普遍存在DNA修缮基因组纯合子其会、有害性状或两者原则上有的更高血压里面88%对玛拉诺华有反应会，DNA修缮基因组包含BRCA1/2、ATM、Fanconi贫血基因组和CHEK2。进一步比起普遍存在BRCA1/2与ATM性状的mCRPC更高血压对玛拉诺华的反应会，相比不具备ATM性状的更高血压，带有BRCA1/2性状的mCRPC更高血压遵从玛拉诺华类固醇后PSA反应会更容易，PFS极短，ATM性状型mCRPC更高血压则只需要进一步尝试其他替代类固醇[14]。玛拉诺华更进一步组建阿比特翼龙对比单药阿比特翼龙在mCRPC更高血压里面的PROPEL III期乳腺胰脏（NCT01972217）现有所早就启动，入第一组更高血压按照1：1的分之一随机入第一组玛拉诺华更进一步组建阿比特翼龙或者单药阿比特翼龙第一组，主要科学研究终点站为PFS，次要终点站为至此前类固醇的时长或者致死[15]。评量Pembrolizumab更进一步组建玛拉诺华在未曾遵从维兰他赛类固醇的mCRPC更高血压里面实用性的测试仍在紧接成里面（NCT02861573）。此外，其他几种PARP衍生物Rucaparib（TRITON3, NCT02975934）、Niraparib（NCT02854436）和talazoparib（NCT03148795）在DNA修缮其会的mCRPC更高血压的实用性及也悄悄评量里面。

4 其他

mCRPC更高血压里面颅移显露随即发生分之一更高达90％，颅移显露的管理对于防范颅盆方面政治事件至关重要。双膦硫并能被吸收到颅盆表面，并通过冲击贼颅肝细胞转换成、肝细胞存活和肝细胞颅架物理性质抑止贼颅肝细胞活性，降偏高颅方面政治事件随即发生安全性。核位点kB阳离子（receptor activator of nuclear factor kB ligand，RANKL）的抗原游离剂是贼颅肝细胞表示的RANK联结肝细胞位点，是维持颅盆可用性的关键讯号小分子。Denosumab是针对RANKL的HIV，在防范颅方面政治事件以及延迟首次颅方面政治事件的时长方面被确认高于唑来膦醛。锶223试射显露的α原子核可随之而来肝细胞DNA损伤。ALSYMPCA测试显示，与治疗法相比，遵从锶223类固醇的mCRPC更高血压的猎食期有所改善（里面位OS 14.0个月底 vs 11.2个月底，HR=0.70，95％CI：0.55~0.88，P=0.002 ）。基于此结果锶223给予许可常用脑癌mCRPC但无皮肤上移显露的更高血压。

5 揭示

在只不过的几年里面，包含阿帕鲁胺在内的数种化学合成通过短时长内审批常用中后期胰脏的类固醇，但是关于最佳用药顺序和第一混搭方式而以及交叉抗药性如何还只需进一步探索。此外，细心监测营养不良的数据流并尽早确认十分困难或乙型肝炎非常重要，梯队类固醇失败后，此前自由选择的类固醇类固醇包含新型孕酮类固醇或者新的乳腺胰脏等只需进一步根据指南并联结更高血压的一般情况下、此前所的类固醇和诊断反应会、预想寿命、孤独质量等紧接成综合评量。随着类固醇自由选择的缩减，迫切只需要对类固醇自由选择紧接成最优化并更容易地认识到理论上所类固醇的依序方式而。在正确地的时长、正确地的更高血压里面确认正确地的类固醇方法是中后期胰脏类固醇的最大挑战。针对不同类固醇紧接成头作对的科学研究、评量不同类固醇第一混搭的实用性和的前所瞻性随机乳腺胰脏并能为了让我们自由选择最佳类固醇方式而。肝细胞的表型特征及药理学标志的深入科学研究有助个体化方案的订立，以指导类固醇决策，改善诊断预后。

参考文献

[1] Fizazi K, Tran N, Fein L, Matsubara N, Rodriguez-Antolin A, Alekseev BY, et al. Abiraterone acetate plus prednisone in patients with newly diagnosed high-risk metastatic castration-sensitive prostate cancer (LATITUDE): final overall survival ysis of a randomised, double-blind, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2019;20(5):686-700.

[2] Tombal B, Saad F, Penson D, Hussain M, Sternberg CN, Morlock R, et al. Patient-reported outcomes following enzalutamide or placebo in men with non-metastatic, castration-resistant prostate cancer (PROSPER): a multicentre, randomised, double-blind, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2019;20(4):556-69.

[3] Smith MR, Saad F, Chowdhury S, Oudard S, Hadaschik BA, Graff JN, et al. Apalutamide Treatment and Metastasis-free Survival in Prostate Cancer. N Engl J Med. 2018;378(15):1408-18.

[4] Chi KN, Agarwal N, Bjartell A, Chung BH, Pereira De Santana Gomes AJ, Given R, et al. Apalutamide for Metastatic, Castration-Sensitive Prostate Cancer. N Engl J Med. 2019;381(1):13-24.

[5] Fizazi K, Shore N, Tammela TL, Ulys A, Vjaters E, Polyakov S, et al. Darolutamide in Nonmetastatic, Castration-Resistant Prostate Cancer. N Engl J Med. 2019;380(13):1235-46.

[6] Bi F, Zheng L, Liu JY, Cheng K, Chao P, Zhou YW. Phase I study of HC-1119, an androgen receptor inhibitor: Results from the dose escalation and expansion cohorts. Journal of Clinical Oncology. 2018;36(15)

[7] Teply BA, Wang H, Luber B, Sullivan R, Rifkind I, Bruns A, et al. Bipolar androgen therapy in men with metastatic castration-resistant prostate cancer after progression on enzalutamide: an open-label, phase 2, multicohort study. Lancet Oncol. 2018;19(1):76-86.

[8] Schweizer MT, Antonarakis ES, Eisenberger MA, Nelson P, Luo J, Pritchard C, et al. Genomic determinants of sensitivity to bipolar androgen therapy (BAT) in castrate-resistant prostate cancer (CRPC). Journal of Clinical Oncology. 2019;37(no. 7_suppl ):200.

[9] Kyriakopoulos CE, Chen YH, Carducci MA, Liu G, Jarrard DF, Hahn NM, et al. Chemohormonal Therapy in Metastatic Hormone-Sensitive Prostate Cancer: Long-Term Survival Analysis of the Randomized Phase III E3805 CHAARTED Trial. J Clin Oncol. 2018;36(11):1080-7.

[10] Caffo O, Palesandro E, Nole F, Gasparro D, Mucciarini C, Aieta M, et al. A multicentric phase II randomized trial of docetaxel (D) plus enzalutamide (E) versus docetaxel (D) as first-line chemotherapy for patients (pts) with metastatic castration-resistant prostate cancer (mCRPC): CHEIRON study. Journal of Clinical Oncology 2019;37(no. 7_suppl):148.

[11] Sharma P, Pachynski RK, Narayan V, Flechon A, Gris G, Galsky MD, et al. Initial results from a phase II study of nivolumab (NIVO) plus ipilimumab (IPI) for the treatment of metastatic castration-resistant prostate cancer (mCRPC; CheckMate 650). Journal of Clinical Oncology 2019;37(no. 7_suppl ):142.

[12] Le DT, Durham JN, Smith KN, Wang H, Bartlett BR, Aulakh LK, et al. Mismatch repair deficiency predicts response of solid tumors to PD-1 blockade. Science. 2017;357(6349):409-13.

[13] Antonarakis ES, Goh JC, Gross-Goupil M, Vaishampayan UN, Piulats JM, Wit RD, et al. Pembrolizumab for metastatic castration-resistant prostate cancer (mCRPC) previously treated with docetaxel: Updated ysis of KEYNOTE-199. Journal of Clinical Oncology 2019;37(no. 7_suppl ):216.

[14] Marshall CH, Mcnatty A, Eisenberger MA, Bryce AH, Antonarakis ES. Response to PARP inhibitor therapy in metastatic castrate-resistant prostate cancer (mCRPC) patients with BRCA1/2 versus ATM mutations. Journal of Clinical Oncology 2019;37(no. 7_suppl ):154.

[15] Clarke NW, Armstrong AJ, Thiery-Vuillemin A, Oya M, Ye D, Mateo J, et al. PROPEL: A randomized, phase III trial evaluating the efficacy and safety of olaparib combined with abiraterone as first-line therapy in patients with metastatic castration-resistant prostate cancer (mCRPC). Journal of Clinical Oncology. 2019;37(no. 7_suppl):TPS340.

叶定伟

脊柱MDT首席专家。复旦大学科学研究小组所长、里面国抗胰脏协但会脊柱专业主任但会主任主任、里面国诊断学但会胰脏主管但会主任主任、里面国诊断学但会尿路上皮胰脏主管但会副组长主任、里面国诊断学但会肾胰脏主管但会副组长主任和免疫细胞类固醇主管但会副组长主任、里面国诊断学但会常务理事、里面国抗胰脏协但会表亲肾病协作第一组副组长主任、NCCN肾胰脏救治指南里面国版编写第一组副第一组长、NCCN胰脏和膀胱胰脏亚洲救治深思熟虑主管但会主任、长宁区主治医师协但会脊柱外科主治医师分但会副但会长、国科金初审专家、亚太胰脏学但会（APPS）分派主任、亚太冷冻外科学但会副但会长。

主持东欧国家级、省部级科研信托基金50余项。发表论文476篇（SCI 239篇）。编辑显露版/主译专著9本，专利权10项。牵头国际/国内多里面心诊断实验和科学研究30余项。以第一紧接获长宁区最高奖最高奖、行政院科技成果最高奖、长宁区现代医学创新奖最高奖、里面华现代诺贝尔化学奖最高奖，2012年获东欧国家最高奖最高奖（第三紧接）。获东欧国家镇抚宝鸡市有表彰里面青年专家、吴阶平脊柱外科现代诺贝尔化学奖、长宁区亲亲率卓越学生、长宁区现代医学亲亲率卓越学生、长宁区卓越学科带头人、全国镇抚生计生种系统先进指导工作称号，享受国务院政府表彰。