AACR 2020：索凡替尼联合行动特瑞普利单抗治疗晚期实体瘤Ⅰ期研究结果公布

2020年美国胃癌症数据分析协都会(AACR)讨论都会由直通下转为直通上，于4同年27日-28日和6同年22日-24日分两次举办。都会议之前，北京大学医院陆明客座教授代表其数据分析团队公布了和黄医药自主研发的静脉注射赖氨酸激酶选择性剂（TKI）索凡替尼（surufatinib）牵头萨拉科莫嘌呤（toripalimab，针对PD-1的人源化lgG4同型单克隆抗病毒体）化疗里面晚期实质上糙的Ⅰ期医学数据分析结果（Abstract # 9563）。

数据分析辨认出，在牵涉到发展过程里面，诱发腹腔转换成与的进展、转回、抗病毒逃逸和脑膜炎密切特别[1,2]，抗病毒腹腔转换成化疗必须切断得到养分，“饿死”。然而，抗病毒腹腔化疗也都会有“失利”的时候，即有些病患者都会牵涉到抗病毒腹腔化疗脑膜炎。近些年来有数据分析辨认出，集落诱发因子-1复合物（CSF-1R）必须使特别白血球（TAM）向M2同型（参与更高血压、促糙抑制作用）入射，调控微环境至更高血压平衡状态，避免细胞成功实现“逃逸”。可见，在抗病毒过程里面，扭转微环境的更高血压平衡状态，对于越来越发挥抑制作用选择性发展至关重要。

索凡替尼是一种新同型静脉注射赖氨酸激酶选择性剂（TKI），带有抗病毒腹腔转换成和抗病毒调控双重活性，其抑制作用选择性是：通过选择性腹腔内皮细胞因子复合物（VEGFR 1/2/3）和成纤维细胞细胞因子复合物（FGFR 1）来选择性新生腹腔转换成；还可通过选择性CSF-1R，减极多M2同型TAM，有利于各部位对细胞的抗病毒应答（上图1）。

上图1 索凡替尼的抗病毒双重抑制作用选择性

活体试验里面揭示，索凡替尼选择性各抗病毒的半选择性pH（IC50）较差，意味着索凡替尼与各抗病毒更高特异性结合，选择性抑制作用强，抗病毒强（上图2）[3]。

上图2 索凡替尼选择性各抗病毒的IC50

基于独特的抗病毒双重选择性，索凡替尼带有新一轮的抗病毒活性。多项将要透过的医学试验以外证实，索凡替尼在神经细胞肾上腺、胆道胃癌以及其他多种实质上糙（都有结核病、甲状腺胃癌、非小细胞肺胃癌等）颇具吸引力的及更佳的可靠性。

除了单药化疗，索凡替尼与抗病毒化疗的牵头分析方法也在冒险里面。动物试验里面揭示，在动物模同型肠胃癌CT26模同型里面，与实质上用药相比，索凡替尼牵头PD-L1或PD-1嘌呤以外可减慢抗病毒，延长动物模同型肉食动物时间[4]。

基于上述，为此项Ⅰ期医学数据分析（索凡替尼牵头萨拉科莫嘌呤化疗里面晚期实质上糙）的积极参与得益于了坚实，索凡替尼与萨拉科莫嘌呤牵头分析方法在里面晚期实质上糙里面带有一定的分析方法吸引力。

数据分析方法

数据分析的主要站起是评价索凡替尼牵头萨拉科莫嘌呤首次给药后28月内的本品允许危险性（DLTs），以冒险最大耐受本品（MTD），具体Ⅱ期推荐本品（RP2D）。次要站起为审计化疗的客观性减缓率（ORR）、无进展肉食动物期（PFS）、总肉食动物期（OS）和哮喘控制率（DCR），并精确测量索凡替尼和萨拉科莫嘌呤的药代动力学（PK）。

本品爬坡队列（n=16）运用于传统的“3+3”本品递增设计（索凡替尼150mg/200mg/300mg静脉注射，每日1次），具体MTD；本品适配队列（n=14）（索凡替尼200mg/250mg/300mg静脉注射，每日1次），必要性审计牵头计划的可靠性和（上图3）。

上图3 数据分析设计

数据分析结果

数据分析适配到的糙种类同型多，病患者群体范围广：截至2020年4同年10日，数据分析共约适配到30事例里面晚期实质上糙病患者，大多数为神经细胞肾上腺（neuroendocrine neoplasms，NENs），都有神经细胞肾上腺糙（neuroendocrine tumor，NET）和神经细胞肾上腺胃癌（neuroendocrine carcinoma，NEC）。此外还囊括结直肠胃癌（colorectal carcinoma，CRC）、结核病（gastric adenocarcinoma，GC）、食管鳞胃癌（esophageal squamous cell carcinoma，EC）和转回性粒状细胞胃癌（metastatic squamous cell carcinoma，MSCC）多个糙种（上图4）。其里面，NET 8事例（G1/G2级4事例，G3级4事例）、NEC 13事例、CRC 4事例（其里面1事例为伴更高度微卫星不平稳[MSI-H]）、GC 2事例、EC 2事例、MSCC 1事例。

病患者以外为既往常规化疗无效或无有效化疗计划的不可切除的转回性或大面积里面晚期胃癌症病患者，接受过多直通化疗，其里面7事例接受过抗病毒腹腔转换成化疗，但都未接受索凡替尼或抗病毒起始选择性剂化疗。

上图4 入三组病患者的基直通特征和哮喘诊断情况

索凡替尼（250mg）牵头萨拉科莫嘌呤带有更佳的可靠性和耐受。索凡替尼250mg本品三组的≥3级化疗特别不当事件（TEAEs）牵涉到率较差于300mg三组（25.0% vs 58.3%）。本品相应后，索凡替尼250mg三组的TEAEs相当大较差于200mg和300mg三组（33.3% vs 83.3% vs 58.3%）。

索凡替尼（250mg）牵头萨拉科莫嘌呤在各个实质上糙里面都带有相当大的抗病毒活性。在29事例可审计的病患者里面，大体上DCR为79.3%，ORR为34.5%。与200mg、300mg相比，索凡替尼250mg本品三组病患者的肉食动物受惠越来越好（DCR：100% vs 50% vs 75%；ORR：63.6% vs 16.7% vs 16.7%），NENs病患者的受惠茹其相当大，此外还有1事例EC、1事例CRC和1事例MSCC病患者赢得PR（上图5）。目以前，30%（10/30）的病患者仍在化疗里面。

上图5 目标病灶最佳质子化瀑布上图

总结

大体上来看，对于里面晚期实质上糙，茹其是NENs病患者，索凡替尼牵头萨拉科莫嘌呤带有令人鼓舞的抗病毒活性，且耐受更佳，无法仔细观察到预期外的安全信号。Ⅰ期数据分析断定，索凡替尼RP2D为250mg/天。目以前，索凡替尼牵头萨拉科莫嘌呤化疗实质上糙的Ⅱ期多里面心医学数据分析（NCT04169672）已顺利完成，数据分析结果值得期待。

陆明客座教授数据分析解读

从试验里面室到医学：测试索凡替尼与萨拉科莫嘌呤三组织化抗病毒抑制作用

近些年来，抗病毒化疗在数据分析应用领域取得重大进展。目以前，通过PD-L1、突变负荷（TMB）和微卫星平衡状态等生物研究课题寻找抗病毒化疗受惠的潜在群体是数据分析区域性。然而这部分受惠群体仅有约占所有病患者的20%，其余有约80%的病患者接受抗病毒化疗能否受惠，如何受惠，是医学的重要冒险方向。

除了自身，微环境也都会影响各部位抗病毒功能。如何通过调控微环境的抗病毒细胞（都有淋巴细胞和白血球等）功能，改善更高血压现况，从而减慢抗病毒起始选择性剂的，是目以前国内外医学都由关注的问题。而PD-1嘌呤牵头其他临床，都有抗病毒腹腔化疗、化疗以及其他凋亡本品，有望彻底解决这一解决办法。

目以前，PD-1嘌呤牵头小分子抗病毒腹腔本品是最有以前景的化疗计划之一。索凡替尼是一种带有抗病毒腹腔转换成-抗病毒调控双重抗病毒抑制作用选择性的新同型静脉注射TKI，一不足之处可以通过选择性VEGFR 1/2/3和FGFR 1切断腹腔转换成；另一不足之处还能选择性CSF-1R，通过调控TAM，有利于各部位对细胞的抗病毒应答。日本国的REGONIVO数据分析里面，瑞戈非尼也是一种静脉注射多抗病毒的多激酶选择性剂，与纳武利茹嘌呤牵头表现出三组织化抗病毒效果。

数据分析者猜测，索凡替尼/瑞戈非尼牵头PD-1/PD-L1嘌呤的三组织化抑制作用可能与CSF-1R抗病毒有关。在微环境里面，CSF-1必须与其招募来的TAM表达的CSF-1R结合，选择性抗病毒细胞对的识别和抗病毒质子化。选择性CSF-1必须解除TAM避免的更高血压，改善PD-1嘌呤治果，减慢基本的抗病毒。医学以前数据分析揭示，索凡替尼牵头PD-1嘌呤的相当大优于单药化疗。基于此，数据分析者将这种牵头计划顺利完成医学试验，即本项Ⅰ期医学数据分析——这是一个从试验里面室到医学的冒险过程。

数据分析群体范围越来越广泛，冒险抗病毒腹腔牵头抗病毒化疗在越来越多类同型病患者里面的

与此项数据分析类似，REGONIVO数据分析也是抗病毒腹腔牵头抗病毒化疗使用实质上糙的数据分析，但其结果的重复性还有待测试。我们都会参见REGONIVO数据分析，但今后非常考量与之透过对比。抗病毒腹腔与抗病毒化疗牵头的三组织化选择性尚未数据分析精辟，还需透过越来越多的医学试验加以冒险。

在入三组群体不足之处，REGONIVO数据分析适配到的是既往接受过化疗的里面晚期GC和CRC病患者。与REGONIVO数据分析相比，本数据分析病患者群体覆盖面积越来越广泛，都有NET、NEC、CRC、GC、EC和MSCC。

以Ⅰ期数据分析结果为基，对Ⅱ期数据分析令人吃惊

此项Ⅰ期数据分析的数据分析目的都有两不足之处。第一，具体RP2D，选择最佳的索凡替尼本品强度。第二，初步仔细观察索凡替尼与萨拉科莫嘌呤牵头计划在各种里面晚期实质上糙里面的治果。

数据分析分为索凡替尼200mg、250mg和300mg三个本品三组。在可靠性不足之处，索凡替尼250mg本品三组的TEAEs牵涉到率越来越较差，病患者在≥3级TEAEs和本品相应后的TEAEs牵涉到不足之处以外表现出较好的耐受在不足之处，索凡替尼250mg三组的更佳，7事例病患者达到PR，都有NEC、EC、MSCC、CRC和肺非典同型类胃癌（LAC）。基于以上数据，索凡替尼250mg可作为Ⅱ期数据分析的推荐本品。尽管Ⅰ期数据分析适配到病患者的数量较极多，但所赢得的结果为后续Ⅱ期数据分析发放了很多参见，也减慢了数据分析者积极参与Ⅱ期数据分析的信心。

期待必要性数据分析为牵头计划医学可行性增添证据

本项Ⅰ期数据分析结果的公布令人难忘，在化疗可靠性和适应证不足之处为下一步的Ⅱ期增加样本量数据分析发放参见。目以前，索凡替尼牵头萨拉科莫嘌呤化疗里面晚期实质上糙的全国性多里面心Ⅱ期医学数据分析仍然顺利完成，并开始陆续入三组病患者，期待Ⅱ期数据分析必须就该计划的医学可行性发放越来越多的证据。

本项Ⅰ期数据分析结果证明，索凡替尼与萨拉科莫嘌呤牵头分析方法，带有相当大的抗病毒。既往在肝胃癌、脑糙等里面的数据分析也证实，抗病毒微环境调控特别的凋亡本品与抗病毒化疗牵头分析方法，必须造就1+1＞2的抗病毒活性。这为凋亡+抗病毒化疗应使用应用领域发放了越来越多的思路。然而目以前医学对于二者牵头的三组织化抗病毒选择性接触尚不新一轮，还需越来越多的坚实数据分析透过深入冒险。

初步冒险取得成果，增加样本量Ⅱ期数据分析急剧推进

此项数据分析最大的局限性在于，Ⅰ期数据分析只是冒险性数据分析，主要是为后续数据分析好好作准备。下一步数据分析计划是透过增加样本量的Ⅱ期医学数据分析，主要仔细观察牵头化疗的哮喘控制情况和病患者肉食动物时间。目以前已在国内5家数据分析里面心仍然顺利完成，有望很快完成病患者入三组。

供参见：

1. Neen SV et al. Angiogenesis 2014;17:471-4942. Shom Goel et al. Physiol Rev 2011;91(3):1071-11213. Xu JM, et al. Oncotarget. 2017 Jun 27;8(26):42076-42086.4. Jinghong Zhou, et al. Cancer Res 2017; 77(13 Suppl): Abstract nr 4187